Exclusão do risedronato 5mg para tratamento de pacientes com doença de paget / Exclusion of risedronate 5mg for the treatment of patients with paget's disease

CONTEXTO: A Doença de Paget é uma doença óssea hipermetabólica que se caracteriza por áreas de reabsorção óssea aumentada. O risedronato é um medicamento inibidor da reabsorção óssea que pode ser utilizado no controle da atividade da doença. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Paget foi aprovado na PORTARIA CONJUNTA Nº 2, DE 17 DE JANEIRO DE 2020. Nele recomendou-se o uso de risendronato 35 mg para o tratamento da doença de paget. TECNOLOGIA: Risedronato comprimidos de 5 mg. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: A apresentação de "Risendronato 5 mg" não está em comercialização no Brasil e não apresenta comodidade posológica aos pacientes, visto que a dose recomendada é 35 mg em dose única diária e essa dosagem está disponível para o tratamento, evitando a ingestão de muitos comprimidos diários pelo paciente. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 06 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a exclusão do risedronato 5mg para o tratamento da Doença de Paget no Sistema Único de Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 546/2020. DECISÃO: Excluir o risedronato 5mg para tratamento de paciente com doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 35, publicada no Diário Oficial da União nº 167, seção 1, página 134, em 31 de agosto de 2020.

Debería usarse Denosumab para la prevención y tratamiento de fracturas osteoporóticas en la mujer postmenopáusica? / Should Denosumab be used for the prevention and treatment of osteoporotic fractures in postmenopausal women?

CONTEXTO: La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por resistencia óssea comprometida, predisposición pacientes a un mayor riesgo de fractura. La prevalência aumenta del 6% de las mujeres de edad 50 a 59 años a más del 40% de las mujeres de edad 80 años y mayores.1 Consecuencias de mantener una fractura puede ser grave e incluir un aumento riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o institucionalización, disminución de la calidad de vida, y mortalidad prematura, con una carga relacionada com el sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la resorción ósea producida por los osteoclastos. Fue comercializado en 2010 para el tratamiento de la osteoporosis. En estos años se han identificado varios efectos adversos potencialmente graves: predisposición a infecciones, cáncer, reacciones de hipersensibilidad, transtornos autoinmunes, e incremento de la incidencia de múltiples fracturas vertebrales espontáneas al suspender el tratamiento. En este número revisamos estas novedades. TECNOLOGÍAS ALTERNATIVAS: Los agentes antirresortivos como los bifosfonatos orales son el estándar tratamiento para la osteoporosis posmenopáusica, en conjunto con medidas no farmacológicas y sobre todo el énfasis en la prevención de las caídas. Otras opciones de tratamiento incluyen un bisfosfonatos intravenoso (ácido zoledrónico), un agente formador de hueso (teriparatida) y un modulador selectivo del receptor de estrógeno (raloxifeno). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes bases de datos bibliográficas: MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, y PubMed. Aplicaron filtros metodológicos para evaluaciones de tecnología sanitaria, estudios económicos, revisiones sistemáticas, metanálisis, y ensayos controlados aleatorios (ECA). La búsqueda también se limitó a Idioma en Inglés y humanos. Se excluyeron los resúmenes de congresos en los resultados de búsqueda. Se identificó la literatura gris (literatura que no se publica comercialmente) fue identificado mediante la búsqueda de secciones relevantes de la Lista de verificación de Grey Matters (http://www.cadth.ca/en/resources/grey-matters). Google y otros motores de búsqueda de internet fueron se utiliza para buscar en la web adicional materiales Estas búsquedas se complementaron con revisar las bibliografías de documentos clave y a través de contactos con expertos apropiados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda con última fecha 26/08/2019 en diversas bases de datos, incluidas PubMed y Embase, así como la biblioteca Cochrane, ClinicalTrials.gov y bases de datos de revisiones sistematicas Epistemonikos. La búsqueda sólo incluyó documentos escrito en ingles y espanol. RESULTADOS: Denosumab comparado con placebo para pacientes con osteoporosis. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones directas. Se evalúa el perfil de evidencia GRADE donde se evidencia el metaanálisis entre cuatro ECA 5-8 que comprendieron 2071 participantes con un rango de seguimiento de 12 a 24 meses y compararon el uso de Denosumab con bifosfonatos orales (Alendronato,Etidronato). Existe incertidumbre en el efecto de denosumab sobre el riesgo de fracturas en comparación con bifosfonatos. La certeza em la evidencia va desde BAJA A MUY BAJA considerando la presencia de imprecisión muy seria y el potencial riesgo de sesgo de publicación. Eficacia frente a bifosfonatos: comparaciones indirectas. No se han encontrado en la literatura comparaciones directas entre Denosumab y otros fármacos distintos. Esta recomendación de cobertura otorga más peso a la incertidumbre en la eficacia comparada con bifosfonatos, al potencial impacto presupuestario de su uso y la potencial reducción de la equidad; que a la preferencia de los pacientes respecto de la forma de administración de las drogas para osteoporosis.

Pamidronato dissódico para tratamento da doença de paget óssea / Disodium Pamidronate for treatment of bone paget disease

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal. A reabsorção óssea aumentada se associa subsequentemente à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. Atualmente, os bisfosfonatos IV são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico (ZOL) a melhor alternativa na falha ou contraindicação dos bisfosfonatos orais. A CONITEC avaliou as evidências do ZOL para o tratamento da Doença de Paget óssea, conforme relatório de recomendação Nº 416, e recomendou sua incorporação no tratamento da DPO como primeira linha de tratamento. TECNOLOGIA: pamidronato dissódico (pamidronato dissódico e Pamidron®, Fauldpami®). PERGUNTA: O uso do pamidronato dissódico é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Doença de Paget óssea quando comparado aos bisfosfonatos disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados quatro estudos que avaliaram o pamidronato na Doença de Paget. O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. A resposta ao ZOL é independente da idade, do sexo, da Faz basal e de tratamento anterior para a DPO, ao contrário do pamidronato cuja resposta é influenciada negativa e significativamente pelos níveis basais de FAs e pelo tratamento prévio com bisfosfonatos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes, o que não está descrito para o ácido zoledrônico. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: No processo de incorporação do ZOL para DPO no SUS, foi realizada uma análise de custo-efetividade comparando os bisfosfonatos entre si. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indicou que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ZOL, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Observou-se um declínio dos registros de utilização do pamidronato para DPO no SUS entre 2013 e 2017 e a ausência de registros de sua utilização nos anos de 2016 e 2017. Com isso, supõe-se que não haveria um impacto econômico significativo com a exclusão do pamidronato do SUS para doença de Paget. CONSIDERAÇÕES GERAIS: O ZOL demonstrou ser superior ao pamidronato nos desfechos de resposta terapêutica e na dor óssea. Houve melhora leve e não significativa na qualidade de vida para os dois bisfosfonatos intravenosos. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de eventos do pamidronato. No entanto, houve resistência ao pamidronato em número substancial de pacientes. Os achados mostram um regime de tratamento com o ZOL mais efetivo, conveniente e sustentado ao comparar com pamidronato. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 06 de fevereiro de 2019, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à exclusão no SUS do pamidronato dissódico para Doença de Paget. Considerou-se que o ácido zoledrônico, incorporado recentemente, demonstrou superioridade ao pamidronato e que o mesmo apresenta benefícios quanto ao esquema terapêutico, visto que é administrado em dose única, sem necessidade de repetição antes de 12 meses, enquanto o pamidronato requer múltiplas doses e o tratamento estendido até 6 semanas e repetido de 6 em 6 meses. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas apenas 2 contribuições, sendo uma delas não referente ao tema apresentado. A outra contribuição foi contrária à recomendação inicial da Conitec, no entanto não apresentou comentários para sua discordância. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abril de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a exclusão ao SUS do pamidronato para tratamento de pacientes com Doença de Paget. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 433/2019. DECISÃO: Excluir o pamidronato dissódico para o tratamento da doença de Paget, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 75, seção 1, página 142, em 18 de abril de 2019.

Ácido zoledrônico no tratamento da doença de Paget / Zoledronic acid in the treatment of Paget

INTRODUÇÃO: A doença de Paget óssea (DPO) ou osteíte deformante é uma doença osteometabólica local em que ocorre remodelação óssea intensa, uni ou multifocal, caracterizada por aumento importante do número, tamanho e atividade dos osteoclastos. A reabsorção óssea aumentada está associada à atividade de neoformação óssea, mediada por osteoblastos, produzindo um osso estruturalmente inferior nos locais afetados, facilmente deformado por sobrecargas ou forças tensionais musculares. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) atual da DPO - osteíte deformante- do Ministério da Saúde (MS), publicado pela Portaria SAS/MS nº 456 de 21 de maio de 2012, preconiza o tratamento para melhorar sintomas de dor e evitar complicações crônicas decorrentes de compressão das estruturas adjacentes ou fraturas ósseas com bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) ou intravenoso (IV) (pamidronato) ou ainda calcitonina para pacientes com insuficiência renal. Nos pacientes com contraindicação aos bisfosfonatos orais por dismotilidade gástrica ou impossibilidade de ortostase após a ingestão do medicamento, a escolha é o pamidronato IV. Antes do tratamento com bisfosfonatos, deve-se garantir aporte adequado de cálcio e vitamina D. Atualmente, os bisfosfonatos são considerados tratamento de escolha para a DPO por serem altamente efetivos em suprimir o turnover ósseo aumentado, sendo o ácido zoledrônico uma alternativa a ser avaliada. TECNOLOGIA: Ácido zoledrônico. PERGUNTA: O uso do ácido zoledrônico (ZOL) é eficaz e seguro em pacientes com doença de Paget óssea refratários ao tratamento padrão quando comparado ao placebo e a outros bisfosfonatos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca pela literatura identificou uma revisão sistemática que incluiu 3 ensaios clínicos randomizados que avaliaram o ácido zoledrônico na Doença de Paget com placebo, risedronato e pamidronato, respectivamente. Além dos 3 estudos originais, 2 outros artigos foram avaliados por representarem extensões de seguimento com maior tempo de acompanhamento (2 anos e 6,5 anos) do estudo que comparou ZOL com risedronato em 6 meses. Os estudos evidenciaram que o ZOL demonstrou ser superior aos demais bisfosfonatos para o desfecho dor óssea e superior ao placebo e aos demais bisfosfonatos para o desfecho redução de níveis de FA, tanto como variável contínua quanto como variável binária (representado pela proporção de pacientes que atingiram níveis satisfatórios de FA). Observouse também uma redução de risco relativo significante de 88% na proporção de pacientes com recidiva quando comparado ao pamidronato. Para o desfecho qualidade de vida, avaliado apenas no estudo cujo comparador foi o risedronato, o ZOL foi favorável, embora a magnitude dessa superioridade ter sido marginalmente relevante do ponto de vista clínico. Para o desfecho clinicamente relevante "fraturas", avaliado apenas no estudo cujo comparador foi risedronato, os resultados foram inconclusivos para a eficácia do ZOL, por conta da imprecisão dos achados. Em relação aos eventos adversos, o ZOL apresentou o mesmo perfil de seus comparadores ativos risedronato e pamidronato. O risco de viés dos estudos foi classificado como alto, pois, apesar de todos os estudos terem sido ECR, com tamanhos de amostra importante, alguns dos principais domínios a serem avaliados, segundo os critérios da Cochrane, estavam ou comprometidos ou não foram adequadamente reportados. Entretanto, os achados foram consistentes entre os estudos, demonstrando a maior eficácia do ZOL em relação aos comparadores para os desfechos substitutos avaliados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Com base na estimativa de pacientes elegíveis de 2019 a 2023 e o custo de tratamento, foi possível estimar o cenário base do impacto orçamentário incremental da incorporação de ZOL no SUS após falha ao tratamento com bisfosfonatos orais. O resultado do cenário base foi de aproximadamente R$ 9,7 milhões no primeiro ano e de aproximadamente R$ 51 milhões ao longo dos 5 anos propostos após a incorporação. Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec uma nova proposta de avaliação de impacto orçamentário foi sugerida e está apresentada nas considerações gerais deste relatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo efetividade incremental (RCEI) indica que o risedronato dominou o alendronato e o pamidronato, mas não o ácido zoledrônico, que foi mais efetivo que o risedronato, porém com maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver medicamentos no horizonte tecnológico considerado na análise para o tratamento DPO. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os estudos apontaram uma superioridade do ZOL em relação ao placebo, risedronato e pamidronato nos desfechos avaliados, além de vantagens no esquema de administração, visto que o medicamento é aplicado por via intravenosa uma vez ao ano. Na análise econômica realizada, observou-se a possibilidade de reavaliação do valor proposto para o ZOL, considerando seus diferentes tipos de apresentação (5mg e 4 mg). Após apreciação inicial do tema na 70ª Reunião da Conitec, diante das evidências de superioridade de eficácia do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos foi proposta a sua inclusão para primeira linha de tratamento, juntamente com alendronato e risedronado, vinculada à uma nova avaliação de impacto orçamentário que foi realizada e apresentou uma estimativa de aproximadamente R$ 69,8 milhões no Cenário base de difusão de mercado após cinco anos de incorporação do ZOL 5 mg na primeira linha de tratamento de DPO. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário da CONITEC, presentes em sua 70ª reunião ordinária, no dia 29 de agosto de 2018, indicaram que o tema seja submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do ácido zoledrônico como primeira linha de tratamento da Doença de Paget juntamente com alendronato e risendronato, já incorporados ao SUS. Considerou-se que as evidências de eficácia do ZOL nos desfechos avaliados pelos estudos apresentados neste relatório, mostraram superioridade do ZOL em relação aos outros bisfosfonatos. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 55 foi realizada entre os dias 16/10/2018 e 05/11/2018. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 71 pelo formulário técnico-científico e 9 pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública o plenário manteve a recomendação da incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DELIBERAÇÃO FINAL: Aos 06 (seis) dias do mês de dezembro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento da doença de Paget, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 405/2018. DECISÃO: Torna pública a decisão de incorporar o ácido zoledrônico para doença de Paget no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 85 de 20 de Dezembro de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 245, seção 1, página 830.

Eficacia y seguridad de ácido zoledrónico para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de osteoporosis con contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico / Efficacy and safety of zoledronic acid for the treatment of patients diagnosed with osteoporosis with contraindication to the use of oral bisphosphonates due to esophageal involvement

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ácido zoledrónico en pacientes con diagnóstico de osteoporosis y contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico. La osteoporosis es un desorden esquelético progresivo. Se caracteriza por una disminución de la masa ósea y el deterioro de la estructura del tejido óseo que conduce a un aumento de la fragilidad ósea y riesgo de fractura. Las consecuencias de sufrir una fractura pueden ser graves e incluyen un mayor riesgo de fracturas posteriores, hospitalización o internación, disminución de la calidad de vida y mortalidad prematura, generando una carga económica importante para los sistemas de salud (National Institute for Health and Care Excellence 2017). Los principales mecanismos que provocan la osteoporosis son la falta de masa ósea suficiente durante el proceso de crecimiento, la reabsorción excesiva de hueso mediada por los osteoclastos y la formación inadecuada de hueso nuevo por los osteoblastos durante el proceso continuo de renovación ósea (Raisz 2005). Dentro de los factores de riesgo claves y mejores predictores de fractura relacionada a la osteoporosis se encuentran: la densidad mineral ósea (DMO) disminuida, la historia de fracturas por fragilidad, la edad avanzada y la historia familiar de osteoporosis (National Institute for Health and Care Excellence 2017). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: El ácido zoledrónico (Reclast®, Aclasta®) es un bifosfonato nitrogenado que inhibe la acción de los osteoclastos, que son las células del organismo responsables de la degradación del tejido óseo (resorción ósea). La absorción del fármaco por parte de los osteoclastos, genera la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa, necesaria para la actividad biológica de éstas células (European Medicines Agency 2017). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ácido zoledrónico, con respecto a la mejor terapia de soporte o placebo, en pacientes con diagnóstico de osteoporosis y contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y el metabuscador TRIP Database, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (N ICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones reumatológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de www.clinicaltrials.qov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados). RESULTADOS: Con respecto a las GPCs, tanto NOGG como RACGP, recomiendan el uso de ácido zoledrónico en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con riesgo elevado de fracturas y contraindicación al uso de bifosfonatos orales. Estas recomendaciones se basan en los tres ECAs incluidos en el presente dictamen. Con respecto a la ETS, NICE recomienda el uso de ácido zoledrónico como opción de tratamiento de la osteoporosis en pacientes adultos con riesgo elevado de fracturas y contraindicación al uso de bifosfonatos orales, como es el caso de la población de interés de nuestra pregunta PICO. Esta recomendación también se basa en los tres ECAs incluidos en el presente dictamen. Si bien, NICE catalogó al ácido zoledrónico como una intervención costo-efectiva en nuestra población de interés, no fue posible extrapolar dichos resultados a nuestro contexto local. El meta-análisis con los tres ECAs realizados por Liu et al. incluidos en el presente dictamen. Los resultados mostraron que el ácido zoledrónico reducía significativamente la incidencia de fracturas vertebrales (RR 0.24, IC 95% 0.15 a 0.40, p p<0.001) no vertebrales (RR 0.76, IC 95% 0.67 a 0.86, p<0.001) y de cadera (RR 0.73, IC 95% 0.63 a 0.84, p=0.001), con respecto al placebo, en pacientes con osteoporosis con un periodo de seguimiento de 2 a 5 años. 0.30, IC 95% 0.24 a 0.38, p<0.001) y de fractura de cadera (1.4% versus 2.5%, HR 0.59, IC 95% 0.42 a 0.83, p=0.002) a los 36 meses de seguimiento, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis de 65 a 89 años. Lyles et al. mostraron que el ácido zoledrónico reducía la ocurrencia de nuevas fracturas clínicas (8.6% versus 13.9%, HR 0.65, IC 95% 0.50 a 0.84, p=0.001) y mejoraba la sobrevida (9.6% versus 13.3%, HR 0.72, IC 95%, 0.56 a 0.93, p=0.01) después de una media de seguimiento de 1.9 años, en mujeres y hombres mayores de 50 años con reparación quirúrgica reciente de una fractura de cadera. Boonen et al. mostraron una reducción en la ocurrencia de nuevas fracturas vertebrales en los pacientes tratados con ácido zoledrónico respecto a los tratados con placebo (1.6% versus 4.9%, RR 0.33, IC 95% 0.16 a 0.70, p=0.002) a los 24 meses de seguimiento, en hombres con osteoporosis de 50 a 85 años. Con respecto a la seguridad de ácido zoledrónico, los eventos adversos (EAs) reportados con más frecuencia en los tres ECAs fueron las reacciones a los pocos días de haber recibido una dosis, incluyendo pirexia, mialgia, síntomas parecidos a los de la influenza, cefalea, y artralgia. La tasa de EAs serios y la tasa de discontinuación debido a EAs no difirieron significativamente en comparación al placebo. Ningún estudio evaluó el efecto de ácido zoledrónico sobre la calidad de vida. En general, la calidad metodológica de los ECAs previamente descritos fue considerada como alta. No se identificaron estudios en pacientes con osteoporosis secundaria, como la osteoporosis inducida por el uso de glucocorticoides, que evaluará el efecto de ácido zoledrónico sobre los desenlaces de relevancia clínica incluidos en la pregunta PICO del presente dictamen. CONCLUSIONES: La evidencia científica de alta calidad metodológica disponible a la actualidad muestra consistencia sobre el beneficio clínico otorgado por el uso de ácido zoledrónico 5 mg administrado intravenosamente una vez al año en la prevención de nuevas fracturas en mujeres postmenopáusicas y hombres mayores de 50 años. Por lo expuesto el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de ácido zoledrónico para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de osteoporosis con contraindicación a uso de bifosfonatos orales por compromiso esofágico, según lo establecido en el anexo 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años.

Eficacia y seguridad del uso de teriparatida en pacientes con osteoporosis severa refractario a bisfosfonatos / Efficacy and safety of the use of teriparatide in patients with severe osteoporosis refractory to bisphosphonates

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de teripatida en pacientes con osteoporosis severa refractario a bisfosfonatos. La osteoporosis es una enfermedad esquelética que se caracteriza por pérdida de masa ósea y deterioro de su microarquitectura (trabecular y cortical), que lleva a un incremento en la fragilidad del hueso y por lo tanto predispone a una persona a sufrir fracturas. La osteoporosis puede clasificarse adicionalmente como primaria o secundaria. La primaria ocurre en ambos sexos en todas las edades, pero comúnmente ocurre después de la menopausia en mujeres y en edad avanzada en hombres. Mientras que la secundaria ocurre como resultado de medicinas (e.g. corticoides), otras condiciones (e.g. hipogonadismo), o enfermedades (e.g. enfermedad celiaca). En la actualidad el manejo de osteoporosis consiste principalmente en reducir el riesgo de caídas, mediante el uso de fármacos que actúan en la reabsorción ósea (i.e., agentes antirresortivos) o en la formación ósea (agentes anabólicos). Así, en el petitorio farmacológico de EsSalud se cuenta con bisfosfonatos como alternativa de tratamiento antirresortivo (alendronato). Sin embargo, existen pacientes refractarios al tratamiento con alendronato con lo cual surge la necesidad de evaluar otras alternativas que logren mostrar un beneficio clínicos de relevancia para el paciente y sean seguras. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Teriparatida (Forsteo®, fabricado por Eli Lilly & Company), es un fragmento recombinante de la hormona paratiroidea humana (1-34). Tiene una secuencia idéntica a los aminoácidos 34 N-terminal del aminoácido 84 de la hormona paratiroidea humana (hPTH). La hPTH se une al receptor de superficie acoplado a proteína-G de hPTH/hPTHrP, activando la adenilato ciclasa y fosfolipasas, e incrementando los niveles de AMP cíclico y calcio (8) . La hPTH administrada intermitentemente por vía subcutánea ha mostrado dar un efecto anabólico potente en el esqueleto. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de TERIPARATIDA en pacientes adultos con osteoporosis severa refractaria a bisfosfonatos. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica en relación a la osteoporosis. Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha el único estudio que se ajusta de manera más precisa a la pregunta PICO de interés del presente dictamen es el publicado por Panico et al., 2011 el cual evalúa el uso de TERIPARATIDA en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis severa que han usado previamente terapia con bisfosfonatos. Este estudio cuenta con limitaciones importantes, que incluyen: incertidumbres en características como el cegamiento, la aleatorización, los análisis estadísticos realizados en los desenlaces clínicos de mayor relevancia y no permiten comparar el grupo que recibió TERIPARATIDA con el que no la recibió. Estas limitaciones no permiten establecer de manera consistente que pueda haber un beneficio neto atribuible a TERIPARATIDA en relación a la continuación de bisfosfonatos en pacientes que hayan recibido previamente bisfosfonatos. Adicionalmente, se observó dos tecnologías de evaluaciones sanitarias de CADTH y NICE en los cuales, si bien no incluyen el estudio de Panico et al., 2011, ya que este es posterior a dichas evaluaciones, con la evidencia previamente identificada concluye que TERIPARATIDA no es una alternativa costo-efectiva en compasión a placebo, y de hecho se menciona que bisfosfonatos sería la alternativa más costo-efectiva. CONCLUSIÓN: Si bien ambas GPC incluidas en el presente dictamen menciona el uso de TERIPARATIDA, también mencionan que los bisfosfonatos tienen la evidencia más fuerte en relación a la reducción de riesgo tanto en fracturas vertebrales, de cadera, y otras fracturas no vertebrales.

Eficácia, segurança e custo-efetividade do ácido zoledônico no tratamento da doença de Paget / Eficacia, seguridad y coste-efectividad del ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad de Paget / Efficacy, safety and cost-effectiveness of zoledronic acid for the treatment of Paget's disease

TECNOLOGIA: Ácido zoledrônico. INDICAÇÃO: Tratamento da doença de Paget - osteíte deformante. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonados contendo nitrogênio e atua especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. PERGUNTA: O ácido zoledrônico é mais eficaz e seguro no tratamento da doença de Paget do que os medicamentos fornecidos pelo SUS ou demais alternativas terapêuticas? BUSCA E ANÁLISE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados eletrônicas Medline (via pubmed) e The Cochrane Library. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados e controlados (ECR) que avaliassem a eficácia do ácido zoledrônico no tratamento da doença de Paget comparado aos medicamentos disponíveis no SUS: alendronato, risedronato, pamidronato, raloxifeno, calcitonina, calcitriol e carbonato de cálcio mais colecalciferol. Adicionalmente, foram pesquisados guias terapêuticos, avaliações de tecnologias de saúde e avaliações econômicas. RESUMO DOS RESULTADOS ENCONTRADOS: Foram incluídos seis ECR e três guias clínicos. Nenhum estudo de avaliação de tecnologia em saúde foi encontrado. Todos os seis ECR incluídos nesse PTC apresentaram resultados de desfechos favoráveis ao ácido zoledrônico, como remissão da doença, redução da dor e melhora na qualidade de vida dos pacientes. Esses ensaios foram classificados como sendo de qualidade moderada, devido a aspectos técnicos na condução do estudo e análises de dados. Dos ECR incluídos, dois compararam o ácido zoledrônico versus risedronato, um comparou ácido zoledrônico versus pamidronato e três compararam ácido zoledrônico versus placebo. Os desfechos laboratoriais principais relacionados à doença de Paget (redução dos níveis séricos de fosfatase alcalina e produtos do colágeno) se mostraram significantes a favor do ácido zoledrônico frente a todos os comparadores, na maioria dos ECR incluídos. Não foram avaliados desfechos finalísticos, como a incidência de fraturas. RECOMENDAÇÃO: Recomenda-se fracamente o uso do ácido zoledrônico como alternativa para o tratamento da doença de Paget. Esse medicamento apresentou resultados favoráveis para desfechos intermediários e nas análises de custo-efetividade. Além disso, o custo de tratamento com o medicamento no Brasil foi favorável em relação às alternativas do SUS. Por outro lado, os desfechos finalísticos da doença de Paget avaliados não permitem concluir sobre a eficácia do ácido zoledrônico na redução de fraturas, quedas ou outros resultados clínicos.(AU)

TECHNOLOGY: Zoledronic acid. INDICATION: Paget's disease treatment. CHARACTERIZATION OF TECHNOLOGY: Zoledronic acid belongs to the bisphosphonate class containing nitrogen and acts specifically on bone. It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption. QUESTION: Is zoledronic acid more effective and safe in the treatment of Paget's disease than medicines provided by SUS or other therapeutic alternatives? Search and analysis of scientific evidence: We searched electronic databases Medline (via Pubmed) and The Cochrane Library. Randomized controlled trials (RCTs) that evaluated the efficacy of zoledronic acid in the treatment of Paget's disease compared to available drugs in the SUS alendronate, risedronate, pamidronate, raloxifene, calcitonin, calcitriol and calcium carbonate associated with cholecalciferol were included. In addition, we found therapeutic guidelines regarding Paget's disease. In this study, we do not found any health technology assessment. SUMMARY OF RESULTS: Six RCTs and three clinical guidelines were included. All six RCTs included in this study presented outcomes favorable to zoledronic acid, as remission, pain reduction and increase quality of life. The trials were classified as being moderate quality due to technical aspects in conducting the study and data analysis. Of the included RCTs, two compared zoledronic acid versus risedronate, one compared zoledronic acid versus pamidronate and three compared zoledronic acid versus placebo. The main laboratory outcomes related to Paget's disease (reduced serum levels of alkaline phosphatase and collagen products) were significant in favor of zoledronic acid across all comparators in the majority of the RCTs included. Finalistic outcomes such as the incidence of fractures had not assessed. RECOMMENDATION: In weakly we recommend the use of zoledronic acid as an alternative for the treatment of Paget's disease. This medicine showed favorable results for intermediate outcomes and in the cost-effectiveness analyzes. Moreover, the cost of treatment with zoledronic acid in Brazil was favorable compared to SUS alternatives. On the other hand, the hard outcomes of Paget's disease assessed did not allow for conclusions about the efficacy of zoledronic acid in reducing fractures, falls or other clinical outcomes.(AU)

TECNOLOGÍA: El ácido zoledrónico. INDICACIÓN: Tratamiento de Paget- osteítis deformante enfermedad. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa específicamente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Pregunta: Ácido zoledrónico es más eficaz y segura en el tratamiento de la enfermedad de los medicamentos proporcionados por alternativas terapéuticas SUS u otros de Paget? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas MEDLINE (vía PubMed) y The Cochrane Library. Ensayos controlados aleatorios que se incluyeron (ECA) que evaluaron la eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la enfermedad de Paget en comparación con los fármacos disponibles en el SUS: alendronato, risedronato, pamidronato, raloxifeno, calcitonina, calcitriol y carbonato de calcio más colecalciferol. Además, se seleccionaron las guías terapéuticas. Sin la tecnología sanitaria estudio de evaluación encontró. RESUMEN DE LOS RESULTADOS: Seis ECA y tres guías clínicas fueron incluidos. Los seis ECA incluidos en esta PTC presentan los resultados de los resultados favorables de ácido zoledrónico, como remisión, reducción del dolor y la mejora en la calidad de vida de los pacientes. Estos ensayos fueron clasificados como de calidad moderada debido a aspectos técnicos en la realización del estudio y análisis de datos. De los ECA incluidos, dos compararon ácido zoledrónico frente a risedronato, un ácido zoledrónico en comparación contra el pamidronato y el zoledrónico comparado tres frente a ácido placebo. Los principales resultados de laboratorio relacionados con la enfermedad de Paget (reducción de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y productos de colágeno) fueron clinicamente significativas a favor del ácido zoledrónico en todos los comparadores, en la mayoría de los ECA incluidos. RECOMENDACIÓN: Se recomienda débilmente utilizar el ácido zoledrónico como una alternativa para el tratamiento de la enfermedad de Paget. Este medicamento mostró resultados favorables para los resultados intermedios y en el análisis económico. Además, el costo del tratamiento con el medicamento en Brasil fue favorable en comparación con las alternativas de SUS. Por otra parte, los resultados duros de la enfermedad de Paget evaluados no permiten conclusiones acerca de la eficacia del ácido zoledrónico en la reducción de fracturas, caídas u otros resultados clínicos.(AU)

Eficacia y seguridad de denosumab en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos / Efficacy and safety of denosumab in the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors

INTRODUCCIÓN: En determinados tipos de cáncer es frecuente que se diagnostiquen metástasis a nivel óseo. La incidencia de metástasis óseas varía entre 23% y 84% dependiendo del sitio del tumor primario, siendo particularmente frecuentes en pacientes con cáncer de importante incidencia como mama, próstata o pulmón. Este tipo de metástasis genera efectos negativos relevantes en la salud del paciente y su calidad de vida dado que afecta la homeostasis ósea, resultando en un mayor riesgo de hipercalcemia, compresión de la médula espinal o de la raíz del nervio, fractura patológica e incluso produciendo dolor. Las alternativas terapéuticas incluyen el zoledronato, pamidronato, ibandronato y denosumab. En nuestro país se encuentra incluido en el FTM el pamidronato, no estando incluidos el zoledronato, ibandronato y denosumab. La empresa GLAXOSMITHKLINE Uruguay S.A. ha solicitado el ingreso del denosumab al FTM (Exp. N° 2040/2013), para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. OBJETIVOS: Asesorar sobre la inclusión de denosumab en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM), para la indicación de uso solicitada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en bases electrónicas de revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y guías de práctica clínica, con la finalidad de elaborar un informe de respuesta rápida. RESULTADOS: El tratamiento con denosumab retrasa el tiempo hasta el primer evento relacionado al esqueleto (ERE) y reduce el riesgo de ocurrencia de ERE comparado con zoledronato en pacientes con metástasis óseas en cáncer de mama, sin diferencias significativas respecto al tratamiento con pamidronato. Si se considera el riesgo del primer y subsecuentes ERE, denosumab reduce en forma significativa este riesgo respecto a zoledronato y pamidronato. En el mismo sentido, el denosumab logra atrasar en 3,9 meses el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo respecto a los pacientes tratados con zoledronato. Por otro lado, la evidencia no muestra diferencias significativas entre estos tratamientos considerando la morbilidad esquelética, y ninguno de éstos logra incrementar el tiempo de sobrevida de los pacientes respecto al mejor tratamiento soporte. En cáncer de próstata, denosumab resultó ser más eficaz que el zoledronato en aumentar el tiempo hasta el primer ERE con una diferencia de medianas entre tratamientos de 3,6 meses. Este resultado sigue siendo significativo si se considera el primer y subsecuentes ERE. En el mismo sentido, el denosumab retrasa el inicio de desarrollo de dolor moderado a severo en 0,9 meses respecto al zoledronato. En este tipo de cáncer el pamidronato no cuenta con evidencia clínica. En metástasis óseas provenientes de otros tumores sólidos, denosumab presenta resultados que no difieren significativamente respecto a los anteriores en la comparación con zoledronato. CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS: El costo del tratamiento anual con denosumab por pacientes es de $U 234.338 (equivalente a USD 10.500). El tratamiento con zoledronato tiene un costo anual por paciente de $U 10.363 (USD 462) sin impuestos considerando el precio de venta al público. Este mismo costo anual para el tratamiento con pamidronato es de $U 4.500 (USD 200). DISCUSIÓN: Si bien el tratamiento con denosumab ha mostrado ser superior al zoledronato en los tres grupos de pacientes, estos beneficios no se traducen en una mejora en la calidad de vida de los pacientes. Posiblemente, esto puede deberse a que el retardo temporal de determinados eventos medidos en los estudios clínicos y en las magnitudes indicadas, no resulta en un impacto clínico significativo para el paciente. Por otro lado, los diferentes perfiles de seguridad del zoledronato y el denosumab hacen que éste último sea más adecuado en pacientes con insuficiencia renal u en otros pacientes que por otros motivos no puedan recibir tratamiento con bifosfonatos. Como contraparte, la hipocalcemia y en menor medida la osteonecrosis mandibular puede hacer que el tratamiento con denosumab no sea tolerado. La evidencia clínica incluida en este informe debe considerarse en el contexto de la cobertura de fármacos que actualmente dispone nuestro sistema de salud. En este sentido, la alternativa terapéutica disponible en el FTM es el pamidronato, el cual presenta evidencia clínica únicamente en metástasis ósea de cáncer de mama. En este grupo de pacientes, la evidencia indirecta muestra que el denosumab presenta beneficios incrementales limitados respecto al pamidronato. En los restantes grupos de pacientes, la evidencia directa compara denosumab respecto al zoledronato, siendo éste último un fármaco no incluido en el FTM. En cuanto a los beneficios del tratamiento con denosumab y su costo, la evaluación del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) deja en claro que este tratamiento puede ser incluido en el Sistema de Salud del Reino Unido únicamente bajo una reducción del precio del medicamento. Esto parece tener relación con la información de costos para nuestro país, donde el tratamiento con denosumab es entre 20 y 50 veces más costoso que el tratamiento con zoledronato y pamidronato. Vinculado a lo anterior, la falta de resultados favorables respecto a una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados con denosumab, parece estar mostrando un escenario de baja probabilidad de que este fármaco pueda ser considerado como una alternativa costo-efectiva para nuestro país respecto al tratamiento con bifosfonatos y en particular respecto al pamidronato. Incluso, en los pacientes que no es adecuado el tratamiento con bifosfonatos y que por lo tanto reciben tratamiento soporte, el denosumab para ser menos costo-efectivo. CONCLUSIONES: Si bien el tratamiento con denosumab ha demostrado ser superior al zoledronato para los tres grupos de pacientes (cáncer de mama, próstata y otros tipos de tumores sólidos), éste último fármaco no está incluido en el FTM. Por otro lado, el beneficio adicional limitado que produce el tratamiento con denosumab respecto al pamidronato en pacientes con cáncer de mama y el incremento del costo del tratamiento en 50 veces, no parece indicar que esta estrategia pueda ser costo-efectiva para nuestro país sin una reducción significativa del precio del medicamento. Por lo tanto, se recomienda evaluar la inclusión de otros bifosfonatos (principalmente zoledronato e ibandronato) al FTM para esta indicación de uso, previo a considerar la inclusión del denosumab. Por otro lado, no se recomienda realizar una evaluación costo-efectividad de la inclusión de denosumab en esta indicación de uso, hasta que no surja nueva evidencia clínica o información económica que favorezca una reducción en la relación costo-beneficio incremental.(AU)

Eficácia e segurança de ácido zoledrônico para o tratamento de osteoporose / Efficacy and safety of zoledronic acid for the treatment of osteoporosis / Eficacia y seguridad de acido zoledrónico para el tratamiento de la osteoporosis

TECNOLOGIA: Ácido Zoledrônico. INDICAÇÃO: Tratamento da osteoporose. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um inibidor da reabsorção óssea osteoclástica. PERGUNTA: O ácido zoledrônico é mais eficaz e seguro no tratamento da osteoporose do que os medicamentos fornecidos pelo SUS ou demais alternativas terapêuticas? BUSCA E ANÁLISE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for ReviewsandDissemination (CRD). Foram incluídas revisões sistemáticas (RS) com metanálise de ensaios clínicos que avaliassem a eficácia do acido zoledrônico no tratamento da osteoporose comparado aos medicamentos raloxifeno; calcitonina sintética de salmão; ibandronato; denumabe e estrógenos conjugados. Foram selecionadas também avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos seis estudos com metanálise: quatro RS e duas publicações em ATS. Os resultados apresentados mostraram que apesar do ácido zoledrônico ter apresentado resultados benéficos para os desfechos analisados (densidade óssea, fratura vertebral e não vertebral), esse efeito não foi estatisticamente significante quando comparado a outros bisfosfonato disponíveis pelo Sistema Único de Saúde. Foram incluídas duas ATS. A primeira relatou que não foram encontrados dados de eficácia do uso dos bisfosfonatos por períodos superiores a cinco anos abrangendo desfechos de interesse, como fraturas. A outra relatou que o ácido zoledrônico apresentou um efeito similar aos demais bisfosfonatos, inclusive apresentando uma atividade ligeiramente reduzida em pacientes que já faziam uso de alendronato previamente, fator atribuído a um efeito residual do bisfosfonato anterior. RECOMENDAÇÕES: Os resultados apresentados não mostraram diferenças entre o ácido zoledrônico e os demais bisfosfonatos já utilizados como tratamento na prática clínica. Das quatro RS avaliadas somente uma apresentou uma indicação forte a favor da tecnologia, que pode estar relacionada ao fato de que o ácido zoledrônico foi comparado a placebo, bem como foi considerado fator determinante a melhor adesão ao tratamento. Os demais estudos apresentaram uma indicação fraca a favor do medicamento, uma vez que o efeito sobre a densidade óssea não foi estatisticamente significante comparado aos demais medicamentos. Com isso, faz-se necessário realizar uma avaliação individualizada nos casos especiais sobre qual das opções se adequa melhor as suas necessidades. Os resultados apontam para a não utilização do ácido zoledrônico para o tratamento da osteoporose, uma vez que as evidencias disponíveis até o momento mostram que os medicamentos disponíveis no SUS apresentam eficácia semelhante, e custo menor.(AU)

STRENGTH OF RECOMMENDATIONS: Recommendation strength is weak in favor of using the technology. TECHNOLOGIES: Zoledronic acid. INDICATION: Osteoporosis treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Zoledronic acid belongs to a new class of highly potent bisphosphonate which specifically act on the bone. It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. QUESTION: Zoledronic acid is effective in the osteoporosis treatment? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: Search and quality of scientific evidence: the databases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) were investigated. We included systematic reviews (SR) and meta-analyzes of clinical trials that assessed the effectiveness of zoledronic acid in the treatment of osteoporosis. Reviews of health technologies (HTS) in agencies of international sites were also selected. The studies showed quality between high and low. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Six studies were included: four systematic review (SR) and two publications in Health Technology Assessment (HTS). The results showed that in spite of zoledronic acid have showed beneficial for the outcomes analyzed (bone density, vertebral fracture and nonvertebral), this effect is not statistically different from that reached with other bisphosphonates available by the health care system. Two HTS were included. The first related that no efficacy data from the bisphosphonates use of for longer than five years encompassing outcomes of interest to patients, such as fractures were found. The other reported that zoledronic acid had a similar effect to other bisphosphonates, including presenting a slightly reduced activity in patients who were already taking alendronate previously, a factor assigned to a residual effect of prior bisphosphonate. RECOMMENDATIONS: The results showed no differences between the zoledronic acid and other bisphosphonates already used as a treatment in clinical practice. The four SR evaluated only one showed a strong statement in support of the technology, this was probably due to the fact that in this study, zoledronic acid was compared to placebo and was regarded the best determinant of patient compliance with treatment. While other studies showed a weak indication for the drug, since the effect on bone mineral density was not statistically different from reached with other drugs. We should make an individualized assessment for each patient on which option is best suited to your needs. Therefore the use of zoledronic acid for the osteoporosis treatment is weakly recommended, since the evidence available so far shows that the drugs available in Brazilian system (SUS) have similar efficacy and lowest cost.(AU)

INTENSIDAD DE LAS RECOMENDACIONES: La fuerza de la recomendación es débil en favor del uso de la tecnologia. TECNOLOGÍAS: Ácido zoledrónico. INDICACIÓN: El tratamiento para la osteoporosis. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA:El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonato muy potente que actúan específicamente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. PREGUNTA: ¿El ácido zoledrónico es más eficaz y seguro en el tratamiento de la osteoporosis que las proporcionadas por las drogas SUS u otras alternativas terapéuticas? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsqueda y calidad de la evidencia científica: las bases de datos de la Cochrane Library (vía Bireme), MEDLINE (vía PubMed), LILACS y Centro de Revisiones y Difusión (CRD) fueron investigados. Se incluyeron revisiones sistemáticas (SR) y meta-análisis de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del ácido zoledrónico en el tratamiento de la osteoporosis. También fueron seleccionados comentarios de tecnologías sanitarias (ATS) en las agencias de sitios internacionales. Los estudios demostraron la calidad entre alta y baja. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron seis estudios: cuatro RS y dos publicaciones en ATS. Los resultados mostraron que a pesar de ácido zoledrónico han mostrado beneficioso para los resultados analizados (la densidad ósea, fractura vertebral y no vertebrales) resultados, este efecto no es estadísticamente diferente de la que se consigue con otros bisfosfonatos disponibles por el sistema de cuidado de la salud. Dos ATS fueron incluidos. El primero informó que no se encontraron datos sobre la eficacia del uso de los bifosfonatos durante más de cinco años, cubriendo los resultados de interés para los pacientes, como las fracturas. El otro reportado que el ácido zoledrónico tenían un efecto similar al de otros bisfosfonatos, incluyendo la presentación de una actividad ligeramente reducido en pacientes que ya tomaban alendronato anteriormente, un factor atribuido a un efecto residual de bisfosfonato antes. RECOMENDACIONES: Los resultados no mostraron diferencias entre el ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos ya utilizan como tratamiento en la práctica clínica. Los cuatro RS evaluados sólo uno mostró una fuerte declaración en apoyo de la tecnología, esto era probablemente debido al hecho de que este ácido zoledrónico estudio se comparó con placebo y se consideró el mejor determinante de la adhesión del paciente al tratamiento. Mientras que otros estudios mostraron un débil indicación para el fármaco, ya que el efecto sobre la densidad mineral ósea no fue estadísticamente diferente de la lograda con otras drogas. A continuación, debe hacer una valoración individualizada para cada paciente de la opción que mejor se adapte a sus necesidades. Por lo tanto se recomienda el uso de ácido zoledrónico débilmente para el tratamiento de la osteoporosis, ya que la evidencia disponible hasta ahora muestran que los medicamentos disponibles en el SUS tienen una eficacia similar, con el costo más bajo.(AU)

Denosumab versus bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas / Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of osteoporosis in post-menopausal Womenw

INTRODUCCIÓN: La osteoporosis (OP) es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura, lo que implica un aumento en el riesgo de fracturas. Se estima que existen alrededor de 200 millones de personas afectadas por esta enfermedad a nivel mundial y que ocurren 1,5 millones de fracturas anuales por esta causa. Respecto al tratamiento, se recomienda indicar suplementos de calcio y vitamina D, así como fármacos antirresortivos como bifosfonatos, terapia de reemplazo hormonal y moduladores selectivos de los receptores estrogénicos. Otros medicamentos disponibles son los análogos de la hormona paratiroidea y el ranelato de estroncio; el denosumab constituye una nueva opción terapéutica. TECNOLOGÍA: El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une con gran afinidad y especificidad al RANK ligando (RANKL), el cual es esencial para la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Ha sido aprobado por FDA, EMA y ANMAT para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas. Se administra en forma subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del denosumab en comparación con bifosfonatos para disminuir el riesgo de fracturas por osteoporosis post menopáusica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED, en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta análisis, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: No se encontraron estudios comparativos entre denosumab y bifosfonatos que evalúen como resultado primario la disminución del riesgo de fracturas. Se incluyeron cinco meta- análisis, un ECA que compara denosumab con placebo, dos GCP y cuatro Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias. El único meta-análisis directo fue publicado en el 2012 y comparó denosumab con alendronato; el mismo incluyó cuatro ECAs con 1.942 mujeres post menopáusicas. Tres de estos cuatro ECAs evaluaron disminución del riesgo de fracturas como objetivo secundario, no encontrándose diferencias significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC 95%, 0,84-2,40). Cuatro meta-análisis indirectos analizaron diferentes drogas para el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Uno de ellos, publicado en el 2013, incluyó 34 estudios, y mostró superioridad del denosumab comparado con alendronato y con risedronato en la disminución del riesgo de nuevas fracturas vertebrales con un RR: 0,58 (IC 95%, 0,42- 0,79) y RR: 0,53 (IC 95%, 0,38- 0,73) respectivamente; no encontrándose diferencias significativas con el ácido zoledrónico, ni con etidronato. Con respecto a las fracturas no vertebrales y de cadera no se encontraron diferencias significativas entre denosumab y cada uno de los bifosfonatos mencionados. Otro estudio publicado en el mismo año, incluyó 31.393 mujeres post-menopáusicas y evaluó la aparición de nuevas fracturas vertebrales. Se observó un riesgo mayor en los pacientes tratados con alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC 95%: 1,17-2,27), así como en los tratados con risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC 95%: 1,29-2,63). En 2012, un meta análisis que incluyó 139.647 pacientes (86% mujeres) no encontró diferencias entre denosumab y bisfosfonatos en la disminución del riesgo de fracturas de ningún tipo, por osteoporosis post menopáusica. En 2011, un meta análisis que incluyó 59.209 mujeres post menopáusicas, mostró superioridad del denosumab con respecto al alendronato y risedronato en la prevención de fracturas vertebrales con un OR: (0,63, IC 95%, 0,38- 0,97) y OR: 0,53(IC 95%, 0,32- 0,82), respectivamente; no hallándose diferencias al compararlo con etidronato, ibandronato y ácido zoledrónico; tampoco se obtuvieron diferencias en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera con respecto a los bifosfonatos analizados. Un ECA que incluyó 7.868 pacientes seguidos por tres años, comparó denosumab con placebo, observándose una disminución significativa en el riesgo de fracturas vertebrales (OR: 0,32; IC95%, 0,26-0,41), de cadera (OR: 0,60; IC95%, 0,37-0,97) y no vertebrales (OR: 0,80IC95%: 0,67-0,95) en el grupo tratado con denosumab. Las GPC de la Asociación Médica de Columbia del 2011 consideran que no hay información suficiente para evaluar su superioridad con respecto a alendronato. Una GPC del 2010 de la Sociedad Americana de Endocrinología recomienda el denosumab como una de las drogas de primera línea de tratamiento. Diferentes agencias de evaluación de tecnologías sanitarias recomiendan la utilización de denosumab en mujeres post menopáusicas con un riesgo aumentado de fracturas que no pueden cumplir con el tratamiento con bifosfonatos orales, tienen contraindicación, o intolerancia a los mismos. Respecto de las políticas de cobertura, tres financiadores de E.E. U.U, cubren denosumab en pacientes con osteoporosis post menopáusica con falla, contraindicación o intolerancia a bifosfonatos. No se encontraron Evaluaciones Económicas de denosumab en Argentina; el precio actual de una jeringa pre-llenada es de $2163,10. (Pesos Argentinos, Mayo 2013). CONCLUSIONES: No existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridad del denosumab respecto a los bifosfonatos, en el tratamiento de la osteoporosis post menopáusica. Su indicación estaría limitada a los casos con alto riesgo de fractura, (según criterios específicos) e intolerancia, contraindicación o falla al tratamiento con bifosfonatos.(AU)

INTRODUCTION: Osteoporosis (OP) is a disease characterized by a decrease in bone mass and impairment of the bone micro-architecture resulting in an increased fracture risk. It is estimated that there are approximately 200 million people affected by this disease worldwide and there are approximately 1.5 million fractures due to this cause. As regards treatment, it is recommended to indicate calcium and vitamin D supplements as well as anti-resorptive drugs such as bisphosphonates, hormone replacement therapy and selective estrogen-receptor modulators. Other available drugs include the parathyroid hormone analogs and the strontium ranelate; denosumab becomes a new therapeutic choice. TECHNOLOGY: Denosumab is a human monoclonal antibody that binds with good affinity and specificity to the RANK ligand (RANKL), which is essential for osteoclast formation, activation and survival. It has been approved by the FDA, EMA and ANMAT for the treatment of osteoporosis in post-menopausal women at high risk of fractures. It is administered subcutaneously at 60 mg doses every 6 months. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect for denosumab versus bisphosphonates in decreasing the risk of fractures due to post- menopausal osteoporosis. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main literature databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, meta-analyses, controlled randomized clinical trials (RCTs), health technology assessments and economic evaluations, clinical practice guidelines (CPG) and coverage policies from other health systems. RESULTS: No studies comparing denosumab and bisphosphonates which assessed the decrease in fracture risk as primary outcome have been found. Five meta-analyses, one RCT comparing denosumab versus placebo, two CPG and four Health Technology Assessments were found. The only direct meta-analysis found was published in 2012 and compared denosumab with alendronate; it included four RCTs with 1,942 post- menopausal women. Three out of these four RCTs assessed the decrease in fracture risks as secondary objective; no significant differences have been found between both drugs (OR: 1.42; 95% CI 0.84 ­ -2.40). Four indirect meta-analyses analyzed different drugs for the treatment of post-menopausal osteoporosis. One of them, published in 2013, included 34 studies and showed superiority of denosumab compared with alendronate and with risedronate in decreasing the risk of new vertebral fractures with a RR: 0.58 (95% CI, 0.42- 0.79) and RR: 0.53 (95% CI, 0.38- 0.73) respectively; no significant differences were found versus zoledronic acid or etidronate. As regards non-vertebral and hip fractures, no significant differences have been found between denosumab and each of the above mentioned bisphosphonates. Another study published in the same year included 31,393 post-menopausal women and assessed the appearance of new vertebral fractures. A higher risk was observed in patients treated with alendronate versus denosumab (OR: 1.6 95% CI: 1.17- 2.27), as well as in those treated with risedronate versus denosumab (OR: 1.84 95% CI: 1.29- 2.63). In 2012, one meta-analysis that included 139,647 patients (86% women) did not find differences between denosumab and bisphosphonates in decreasing the fracture risk of any kind, due to post-menopausal osteoporosis. In 2011, one meta-analysis including 59,209 post-menopausal women, showed the superiority of denosumab over alendronate and risedronate in preventing vertebra l fractures with an OR: (0.63, 95% CI, 0.38- 0.97) and OR: 0.53(95% CI, 0.32- 0.82), respectively; no differences have been found when comparing it with etidronate, ibandronate and zoledronic acid. There were not differences in reducing the risk of non vertebral and hip fractures when compared with the analyzed bisphosphonates either. One RCT including 7,868 patients who were followed up for three years, compared denosumab with placebo and showed a significant decrease in the risk of vertebral (OR: 0.32; 95% CI, 0.26-0.41), hip (OR: 0.60; 95% CI, 0.37-0.97), and non-vertebral fractures (OR: 0,80 95% CI: 0.67-0.95) in the denosumab-treated group. The 2011 Columbia Medical Association's CPG considered there is not enough information to assess its superiority over alendronate. A 2010 American Endocrinology Society's CPG recommends denosumab as one of the first-line treatment drugs. Different health technology assessment agencies recommend the use of denosumab in post-menopausal women at increased risk of fractures who cannot follow oral bisphosphonate treatment; they have contraindications or intolerance to them. As regards coverage policies, three U.S. health sponsors cover denosumab in patients with post-menopausal osteoporosis with failure, contraindication or intolerance to bisphosphonates. No Economic Evaluation has been found in Argentina. The current cost of a pre-filled syringe is $2,163.10. (Argentine pesos, May 2013). CONCLUSIONS: There is not enough comparative evidence to indicate the superiority of denosumab over bisphosphonates in the treatment of post-menopausal osteoporosis. Its indication would be limited to those cases at high risk of fracture (according to specific criteria) and intolerance, contraindication or failure to bisphosphonate treatment.(AU)

INTRODUÇÃO: A osteoporose (OP) é uma doença caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração de sua micro arquitetura, o que implica um aumento no risco de fraturas. Estima-se que existem em torno de 200 milhões de pessoas afetadas por essa doença a nível mundial e ocorrem 1,5 milhões de fraturas anuais por essa causa. Em relação ao tratamento, recomenda-se indicar suplementos de cálcio e vitamina D, assim como fármacos anti-reabsortivos como bifosfonatos, terapia de substituição hormonal e moduladores seletivos dos receptores estrogênicos. Outros medicamentos disponíveis são os análogos do hormônio paratireóideo e o ranelato de estrôncio, o denosumab constitui uma nova opção terapêutica. TECNOLOGIA: O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que se une com grande afinidade e especificidade ao RANK ligante (RANKL), o qual é essencial para a formação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Foi aprovado por FDA, EMA e ANMAT para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fraturas. Se administra em forma subcutânea, em dose de 60 mg cada 6 meses. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados as políticas de cobertura do denosumab comparado com bifosfonatos para diminuir o risco de fraturas por osteoporose pós-menopáusica. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Não se encontraram estudos comparativos entre denosumab e bifosfonatos que avaliem como resultado primário a diminuição do risco de fraturas. Incluíram-se cinco meta-análise, um ECA que compara denosumab com placebo, duas GPC e quatro avaliações de tecnologias em saúde. A única meta-análise direta foi publicada em 2012 e comparou denosumab com alendronato; a mesma incluiu quatro ECAs com 1.942 mulheres pós-menopáusicas. Três desses ECAs avaliaram diminuição do risco de fraturas como objetivo secundário, não encontrando- se diferenças significativas entre ambas drogas (OR: 1,42; IC95% 0,84 a 2,40). Quatro meta-análises indiretas analisaram diferentes drogas para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Uma delas, publicada em 2013, incluiu 34 estudos e mostrou superioridade do denosumab comparado com alendronato e com risedronato na redução do risco de novas fraturas vertebrais com um RR: 0,58 (IC95% 0,42 a 0,79) e RR: 0,53 (IC95% 0,38 a 0,73) respectivamente; não se encontrando diferenças significativas com o ácido zoledrônico, nem com etidronato. Em relação às fraturas não vertebrais e de quadril não se encontraram diferenças significativas entre denosumab e cada um dos bifosfonatos mencionados. Outro estudo publicado no mesmo ano, inlcuiu 31.393 mulheres pós-menopáusicas e avaliou a aparição de novas fraturas vertebrais. Observou-se um risco maior nas pacientes tratadas com alendronato versus denosumab (OR: 1,6; IC95% 1,17 a 2,27), assim como não tratados com risedronato versus denosumab (OR: 1,84; IC95% 1,29 a 2,63). Em 2012, uma meta-análise que incluiu 139.647 pacientes (86% mulheres) não encontrou diferenças entre o denosumab e bifosfonatos na diminuição do risco de fraturas de nenhum tipo, por osteoporose pós-menopáusica. Em 2011, uma meta-análise que incluiu 59.209 mulheres pós-menopáusicas, mostrou superioridade do denosumab em relação ao alendronato e risendronato na prevenção de fraturas vertebrais com um OR 0,63 (IC95% 0,38 a 0,97) e OR 0,53 (IC95% 0,32 a 0,82), respectivamente; não encontrando diferenças ao compará-lo com etidronato, ibandronato e ácido zolendrôncio; tampouco se obtiveram diferenças na redução do risco de fraturas não vertebrais e de quadril em relação aos bifosfonatos analisados. Um ECA que incluiu 7.868 pacientes, seguidos por três anos, comparou denosumab com placebo, observando uma diminuição significativa no risco de fraturas vertebrais (OR 0,32; IC95% 0,26 a 0,41), de quadril (OR 0,60; IC 95% 0,37 a 0,97) e não vertebrais (OR 0,80; IC95% 0,67 a 0,95) no grupo tratado com denosumab. Os GPC da Associação Médica de Columbia de 2011 consideram que não há informação suficiente para avaliar a superioridade do denosumab em relação ao alendronato. Um GPC de 2010 da Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda o denosumab como uma das drogas de primeira linha de tratamento. Diferente agências de avaliação de tecnologias em saúde recomendam a utilização de denosumab em mulheres pós-menopáusicas com um risco aumentado de fraturas que não podem cumprir com o tratamento com bifosfonatos orais, têm contra-indicação ou intolerância aos mesmos. Em relação às políticas de cobertura, três financiadores de EE.UU. cobrem denosumab em pacientes com osteoporose pós-menopáusica com falha, contrapindicação ou intolerância a bifosfonatos. Não se encontraram avaliações econômicas de denosumab na Argentina; o preço atual de uma seringa pré-cheia é de $ 2.163,10 (pesos argentinos, maio/2013). CONCLUSÕES: Não existe evidencia comparativa suficiente que indique superioridade do denosumab em relação aos bifosfonatos no tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Sua indicação estaria limitada aos casos com alto risco de fartura (segundo critérios específicos) e intolerância, contra-indicações ou falha ao tratamento com bifosfonatos.(AU)

Eficácia e segurança do uso dos bisfosfonatos por longo prazo para prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres na/ pós-menopausa / Efficacy and safety of long-term use of bisphosphonates for prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women

INTRODUÇÃO: A osteoporose é uma doença multifatorial, silenciosa, caracterizada por redução da massa óssea e deterioração da integridade anatômica e estrutural do tecido ósseo em consequência de um desequilíbrio no processo fisiológico de remodelação óssea. Sua principal característica é o aumento da fragilidade óssea e do risco de fratura. A osteoporose afeta mais as mulheres idosas, pois a diminuição da produção de estrogênio após a menopausa acelera a perda óssea, e tem grande impacto socioeconômico. A cada ano, o Sistema Único de Saúde (SUS) tem gastos crescentes com tratamentos de fraturas em pessoas idosas e o número de internações, em decorrência de fraturas, também tem aumentado ao longo do tempo. Estima-se que o valor gasto com internações por fraturas em pessoas idosas aumentou em 17,5% entre os anos de 2006 e 2009. A prevenção da doença inclui a prática de exercícios físicos, a adoção de medidas para a prevenção da queda, dieta e sua complementação com cálcio e vitamina D. A opção de emprego de fármacos deve ser reservada aos pacientes com osteoporose confirmada e alto risco para fratura, e inclui medicamentos antirreabsortivos, estimulantes da formação óssea e outros, que afetam a estrutura e a mineralização ósseas. Dentre os fármacos antirreabsortivos, os bisfosfonatos ocupam uma posição de destaque por serem capazes de aumentar a massa óssea. Entretanto, estudos recentes associam possíveis fatores de risco para fraturas femorais atípicas à utilização por longo prazo dos bisfosfonatos. OBJETIVO: O objetivo desse boletim foi avaliar evidências clínicas existentes sobre a eficácia e a segurança do uso dos bisfosfonatos por mais de três anos na prevenção secundária de fraturas em mulheres com osteoporose na pós-menopausa. RESULTADOS: No entanto, não foram encontradas, na literatura disponível, revisões sistemáticas / meta-análises de estudos com seguimento igual ou superior a três anos que avaliassem os itens da pergunta de pesquisa proposta. Sendo assim, as evidências apresentadas no texto foram extraídas de ensaios clínicos e estudos observacionais. Outras condições de risco elevado para osteoporose, tais como o uso continuado de corticoides, não foram avaliadas. Não foram encontrados dados de eficácia do uso dos bisfosfonatos por períodos superiores a cinco anos abrangendo desfechos de interesse dos pacientes, como fraturas. Os ensaios clínicos avaliados apresentaram resultados obtidos a partir de avaliações de desfechos substitutos e é importante ressaltar que a comparação entre os grupos tratamento e placebo, nestes estudos, foi imperfeita, uma vez que todas as participantes, em algum momento, receberam bisfosfonatos por prazos consideravelmente longos. CONCLUSÃO: Os estudos não relataram eventos adversos relevantes, porém, foram encontrados diversos estudos observacionais (caso-controle e coorte) que associaram o uso por longo prazo de bisfosfonatos à ocorrência de fraturas atípicas. Ainda com relação à segurança, alguns estudos de caso-controle associaram o uso dos bisfosfonatos por longo prazo à ocorrência de câncer de esôfago e um estudo de coorte demonstrou um risco para eventos inflamatórios da mandíbula associados ao uso desses medicamentos. Nos casos em que foi demonstrada vantagem para os desfechos substitutos propostos, observa-se que a diferença absoluta é baixa, induzindo ao questionamento de se os benefícios compensam os riscos.(AU)